ALOX15与ALOX12在铁死亡中的关键角色

一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15是诱导铁死亡的关键因子，其参与的信号通路上游包括两个主要基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并将其与辅酶A（CoA）连接，形成AA-CoA和AdA-CoA。随后，这些底物通过LPCAT3转化为PE-AA和PE-AdA，后者在铁死亡信号传导中扮演着重要角色。ALOX15如何选择性地氧化这些多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）底物呢？研究表明，PEBP1作为一种小支架蛋白，与ALOX15形成复合物，通过结合降低了细胞内自由AA的水平，将PE-AA引导为ALOX15的酶底物。当ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化成PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH后，当这些过氧化物的积累达到一定程度时，细胞将通过铁死亡被清除。

尽管ALOX15引发的脂质过氧化在铁死亡中的作用显著，但其过程并非完全顺利，GPX4的作用不可忽视。GPX4作为细胞内重要的抗氧化剂，能通过减少膜结合的过氧化磷脂，从而防止铁死亡的发生。当GPX4活性受到抑制时，ALOX15依赖的脂质过氧化将显著增强，但过量的ALOX15也可能抑制GPX4的还原作用，因此两者之间的平衡对于细胞的存活至关重要。此外，ALOX15在氧化过程中还会释放大量活性氧（ROS），影响Fenton反应并引发细胞损伤。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15的研究相比，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被认识。P53能通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，结果导致ROS生成和积累，从而诱导铁死亡。有趣的是，P53介导的铁死亡不能通过GPX4抑制，而是需要上调SLC7A11或沉默ALOX12。研究还发现，P53同样可以调控ALOX15的表达，进一步加剧ROS的累积，导致脂质过氧化和铁死亡。

三、LOXs其他成员——尚未发现与铁死亡有关的直接关联

ALOX5作为免疫反应中的重要调节因子，主要催化花生四烯酸的氧化反应，但其与铁死亡的关系研究相对较少。有观点认为，ALOX5在催化反应中可能产生ROS，从而间接推动铁死亡的发生。至于ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B，这些亚型目前缺乏相关研究，但已知它们与皮肤健康及其他生物过程存在密切关系。

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